棕榈酰化与细胞焦亡密切相关！

细胞焦亡（Pyroptosis）是由炎性小体引发的一种细胞程序性死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物释放进而引起强烈的炎症反应。细胞焦亡的发生依赖于炎性半胱天冬酶（Caspase）和GSDMs蛋白家族，并伴有大量促炎症因子的释放。

细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抵抗感染中发挥着重要作用。研究表明棕榈酰化在细胞焦亡中具有多层次调控机制：

• 棕榈酰化介导细胞焦亡

2025年4月7日，中国科学院上海有机化学研究所许代超研究员受邀在《Developmental Cell》（IF:10.7）发表了题为“Controlling pyroptosis through post-translational modifications of gasdermin D”的长篇综述。该论文全面系统地总结了GSDMD的蛋白翻译后修饰（PTM）在细胞焦亡中扮演的各种角色。其中，棕榈酰化通过增强GSDMD-NT与膜的结合，促进其寡聚化和膜孔形成并触发细胞焦亡。

图1：棕榈酰化促进GSDMD的激活和焦亡¹

• 棕榈酰化影响炎症小体的激活

NLRP3的Cys130/901/958棕榈酰化增加其与TGN/dTGN的结合，促进其向微管组织中心（MTOC） 转运，在那里NLRP3与NEK7和ASC相互作用，组装成炎症小体。

图2：NLRP3棕榈酰化对NLRP3炎症小体的多层调控²

现如今，对于棕榈酰化发生的时空特异性，以及多位点棕榈酰化事件之间的协调机制和功能差异研究还有待深入。因此小编总结了蛋白质棕榈酰化在细胞焦亡研究方向中作用的新证据（表1）。

表1：棕榈酰化与细胞焦亡的相关研究（摘选近两年）

从近两年的成果中可看出，棕榈酰化在细胞焦亡的发生发展中起到至关重要的作用，以及有很大的研究潜力和临床转化潜力，下面我们来看看这些具体成果吧！

棕榈酰化导致细胞焦亡的机制解析

2024年4月，哈佛医学院的吴皓教授团队在顶刊《Nature》（影响因子：50.5）发表题为：“ROS-dependent S-palmitoylation activates cleaved and intact gasdermin D”的研究成果，该研究发现GSDMD蛋白在Cys191位点的棕榈酰化修饰能够触发细胞焦亡过程，并成功解析了这一修饰导致细胞焦亡的分子结构机制。

• 研究关键结论

1、质谱检测发现Cys191（小鼠中为Cys192）是GSDMD棕榈酰化的关键位点；

2、体内体外实验表明GSDMD棕榈酰化促进其膜孔形成和细胞焦亡；

3、ROS增强GSDMD棕榈酰化，GSDMD棕榈酰化与ROS之间存在正反馈循环；

4、ZDHHC5和ZDHHC9是介导GSDMD棕榈酰化的主要酶；

5、棕榈酰化对于GSDMD（V41A）的激活是必需的，且增加细胞死亡。

GSDMD棕榈酰化成为炎症性疾病靶点

2024年4月，哈佛医学院和波士顿儿童医院实验医学系团队在期刊《Science Immunology》（影响因子：17.8）发表题为：“The palmitoylation of gasdermin D directs its membrane translocation and pore formation during pyroptosis”的研究成果，研究发现GSDMD棕榈酰化是调控巨噬细胞焦亡的关键机制，在多种炎症小体刺激下均发挥重要作用。GSDMD棕榈酰化可以作为治疗感染性和炎症性疾病的一个潜在靶点。

• 研究关键结论

1、蛋白质组研究发现GSDMD与脂肪酸合酶（FASN）相互作用并发生棕榈酰化；

2、抑制GSDMD棕榈酰化显著抑制细胞死亡；

3、质谱检测表明GSDMD棕榈酰化主要发生在Cys191/192，ZDHHC5和ZDHHC9是介导GSDMD棕榈酰化的主要PATs；

4、GSDMD棕榈酰化调控其膜转位和寡聚化；

5、GSDMD棕榈酰化在AIM2、NLRC4/NAIP和非经典（caspase-11）炎症小体激活触发的焦亡中均上调；

6、CPP-W特异性抑制GSDMD棕榈酰化可缓解败血症。

GSDMD棕榈酰化在细胞焦亡中的时空调控机制

2024年3月，中国科学院上海有机化学研究所团队在期刊《Nature Cell Biology》（影响因子：17.3）发表题为：“A palmitoylation-depalmitoylation relay spatiotemporally controls GSDMD activation in pyroptosis.”的研究成果，揭示了GSDMD激活的精确时空调控机制，为理解细胞焦亡的调控网络提供了新的见解。表明GSDMD棕榈酰化-去棕榈酰化级联反应可以作为治疗与细胞焦亡相关的炎症和感染性疾病的潜在治疗靶点。

• 研究关键结论

1、ABE法联合质谱检测发现GSDMD在C192位点发生可逆的棕榈酰化；

2、棕榈酰化促进GSDMD与caspase-1的相互作用并促进其裂解；

3、棕榈酰化作为疏水性膜锚，促进GSDMD-NT转位到质膜；

4、APT2去除GSDMD-NT上的棕榈酰基团，暴露出C192位点，从而促进其寡聚化；

5、棕榈酰化调控GSDMD激活的时空调控模型

• LPS刺激后：DHHC7的自棕榈酰化增加，导致GSDMD C192位点的棕榈酰化。

• 棕榈酰化促进GSDMD裂解：棕榈酰化通过增强caspase-1与GSDMD的相互作用，促进GSDMD的裂解。

• 棕榈酰化促进GSDMD-NT膜转位：棕榈酰化进一步促进GSDMD-NT转位到质膜。

• 去棕榈酰化促进GSDMD-NT寡聚化：APT2对GSDMD-NT进行去棕榈酰化，释放C192位点，使其能够进行ROS介导的氧化，从而触发GSDMD-NT寡聚化和膜孔形成。

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【参考文献】

1. Zhang N, Xu D. Controlling pyroptosis through post-translational modifications of gasdermin D. Dev Cell. 2025;60(7):994-1007. doi:10.1016/j.devcel.2025.02.005

2. Zhang N, Yang Y, Xu D. Emerging roles of palmitoylation in pyroptosis. Trends Cell Biol. Published online November 8, 2024. doi:10.1016/j.tcb.2024.10.005